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我院张幸教授在Nature Communications合作发表研究论文

信息来源:科研 发布日期:2022-12-08

近日,我院张幸教授与美国伦斯勒理工学院、奥克拉荷马大学、北卡罗来纳大学、英国曼彻斯特大学等科研工作者合作,在Nature Communications (影响因子17.694)发表题为“Chemoenzymatic synthesis of sulfur-linked sugar polymers as heparanase inhibitors”的研究性论文,首次报道了一种基于体外合成生物学策略构建的新型含硫苷键的糖链,有望作为一种高活性、长半衰期的抗肿瘤转移候选药物。

肿瘤细胞内的乙酰肝素酶表达量异常上调会促进肿瘤细胞的侵袭和迁移,而肿瘤转移则是导致癌症患者死亡的首要因素。开发硫酸乙酰肝素药物作为乙酰肝素酶的抑制剂被认为是当前实现抗肿瘤转移的最有效途径之一。

图片1

1 乙酰肝素酶抑制剂抑制肿瘤转移过程示意图

 

针对天然硫酸乙酰肝素存在药物半衰期过短的瓶颈问题,团队成员基于生物体内合成糖链的代谢网络,挖掘了合成硫酸乙酰肝素生物合成途径的关键酶及重要中间化合物,设计合成了能被糖基转移酶识别的巯基取代的非天然糖基供体4SH GlcNAc-UDP,成功搭建了一条硫代糖苷键硫酸乙酰肝素的体外生物合成途径。由于硫代糖苷键比天然氧苷键更加耐酸和酶水解,所得硫苷键糖链在代谢过程中更加稳定,可显著延长药物的半衰期。此外,本研究发现硫代糖苷键糖链对乙酰肝素酶的抑制活性是天然氧苷键糖链的200倍以上,该研究工作对于癌症防治药物的研发提供新的参考。

2 含硫代糖苷键的硫酸乙酰肝素的体外生物合成系统搭建

 

该工作得到了国家自然科学基金项目22007049《基于硫苷硫酸乙酰肝素的新型酶抑制剂的设计合成及抗肿瘤转移活性研究》的支持,我院张幸教授为共同第一作者。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-34788-3

Nature Communications, 2022, 13, 7438.